Kalretikulin
Kalretikulin je jedan od glavnih proteina endoplazmatskog retikuluma, a glavne uloge su mu potpomaganje smatanja proteina i održavanje homeostaze kalcija. Iznimno je negativno nabijen protein čija je masa 60kDa, a izoelektrična točka mu ima vrijednost od 4,7.[1]
Struktura
urediStruktura kalretikulina podijeljena je na tri funkcionalne domene: N, P i C domena. C domena posjeduje najveći kapacitet za vezanje kalcija, dok P domena bogata prolinom ima veliki afinitet za vezanje kalcija no mali kapacitet. N domena sadrži fosforilacijsko mjesto, mjesto za vezanje hormonskih receptora i podjedinica integrina.[2]
Lokacija
urediInače rezidentni protein ER-a, može se još naći i u perforinima CD8+ stanica, akrosomi spermija, slini krpelja i u krvi.[3]
Funkcije
urediKalretikulin sudjeluje u velikom broju funkcija stanice, a dvije su njegove najbitnije uloge u ER-u regulacija homeostaze Ca2+ i uloga šaperona. Druge uloge u ER-u su modulacija unosa i izlaska Ca2+ putem SERCA i InsP3 proteina, modulacija degradacije ostalih šaperona itd. Osim funkcija unutar ER, kalretikulin izvan njega može modulirati staničnu adheziju, signalizaciju Ca2+ ionima ovisnu o integrinima, ekspresiju gena ovisnu o vezanju steroida itd.[3]
Lektin-like šaperon
urediUlogu šaperona kalretikulin obavlja poput lektina - veže nezrele glikoproteine tako što prepoznaje terminalnu glukozu te manozne dijelove preko Glc1Man9GlcNAc2 oligosaharida. Osim oligosaharida veže kalcij koji je neophodan za funkciju kalretikulina kao i za vezanje drugih proteina šaperona u kompleks. Ukoliko šaperoni pravilno smotaju protein, s njega će se ukloniti i zadnja molekula glukoze te će moći izaći iz ER-a.[4] Iako je kalretikulin protein koji obavlja tako važnu ulogu ona i dalje nije dovoljno detaljno istražena.
Regulacija homeostaze Ca2+
urediZbog brojnih šaperona koji vežu kalcijeve ione i time povećavaju kapacitet pohrane, luminalna koncentracija Ca2+ u ER-u tri je puta veća od koncentracije Ca2+ u citosolu. Deplecija Ca2+ u ER-u rezultirala bi inhibicijom funkcije šaperona, pogrješnim smatanjem proteina, narušavanjem interakcija kalretikulina s drugim šaperonima koje su Ca2+ ovisne, stabilnost šaperona itd.[3]
Također, prekomjerna ekspresija kalretikulina ima velik efekt na unutarstanično pohranjen Ca2+ zbog povećanog vezanja kalcija na regije visokog kapaciteta.[3]
Kalretikulin djeluje kao blokator SERCA proteina te tako smanjuje unos Ca2+ u ER, a njegova deplecija pokazuje smanjeno otpuštanje Ca2+ iz ER-a putem InsP3 proteina.[3]
Kalretikulin i rak
urediMutacije koje nastaju spontano ili inducirano, mogu dovesti do narušavanja stanične homeostaze i ugrožavanja imunosnog nazora što u konačnici može rezultirati stvaranjem raka. Insercije ili delecije, na C-terminalom dijelu 9. eksona kalretikulina, uzrokuju promjenu naboja amino kiselina iz negativnog u pozitivni.[5]
Mutirani kalretikulin izlazi iz endoplazmatskog retikuluma i stvara komplekse sa trombopoetinskim receptorom, što posljedično rezultira njegovom dimerizacijom i aktivira signalnu kaskadu JAK2, MAPK i STAT. Prisutna je trombopoetin neovisna signalizacija koja dovodi do nekontrolirane klonalne ekspanzije hematopoetskih matičnih stanica i megakariocita. Terapeutski potencijal je vidljiv u upotrebi inbihitora JAK2 puta.[5]
Izvori
uredi- ↑ Coppolino, M. G. & Dedhar, S. Molecules in focus Calreticulin (PDF)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ Krause, K.-H. & Michalak, M. 1997. Calreticulin Meeting Review. Cell. 88CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ a b c d e Michalak, M., Corbett, E. F., Mesaeli, N., Nakamura, K. & Opas, M. 1999. Calreticulin : one protein, one gene, many functions (PDF). Biochem. J. 344CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ Jiang, Y., Dey, S. & Matsunami, H. 2014. Calreticulin: Roles in cell-surface protein expression. Membranes (Basel). 4: 630–641CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ a b Fucikova, J., Spisek, R., Kroemer, G. & Galluzzi, L. 2021. Calreticulin and cancer. Cell Research. 31: 5–16CS1 održavanje: više imena: authors list (link)